La aspirina, el éster salicílico del ácido
acético fue introducida en la clínica en 1899 siendo utilizada como analgésico,
anti-inflamatorio, antipirético y anti-trombótico. Una vez en el organismo, el
ácido acetilsalicílico es hidrolizado a salicilato que también es activo.
Las propiedades analgésicas y
anti-inflamatorias del ácido acetil-salicílico son parecidas a las de otros
anti-inflamatorios no esteroidicos. El ácido acetilsalicílico es utilizado en
el tratamiento de numerosas condiciones inflamatorias y autoinmunes como la
artritis juvenil, la artritis reumatoidea, y la osteoartritis.
Por sus propiedades antitrombóticas se utiliza
para prevenir o reducir el riesgo de infarto de miocardio y de ataques
transitorios de isquemia. Durante la mayor parte del siglo XX, la aspirina fue
utilizada como analgésico y anti-inflamatorio, pero a partir de 1980 se puso de
manifiesto su capacidad para inhibir la agregación plaquetaria, siendo
utilizada cada vez más para esta indicación. Más recientemente se ha demostrado
que el tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico (más de 10 años) reduce
el riesgo de cáncer de colon. Se sabe hoy día que la aspirina posee propiedades
antiproliferativas.
Mecanismo de acción
El ácido acetilsalicílico interfiere con la
síntesis de las prostaglandinas inhibiendo de forma irreversible la
ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico.
La ciclooxigenasa existe en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1
(COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas están codificadas por
genes diferentes, presentes en lugares diferentes (la COX-1 está presente sobre
todo en el retículo endoplásmico, mientras que la COX-2 se encuentra en la
membrana nuclear) y tienen funciones diferentes.
La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos
y es responsable de la síntesis de prostaglandinas en respuesta a estímulos
hormonales, para mantener la función renal normal, así como la integridad de la
mucosa gástrica y para la hemostasis.
La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los
riñones, los órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es
inducible en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la
inflamación como son la interleukina-1, el TNF, los mitógenos,
lipopolisácaridos y radicales libres.
Se ha observado un aumento de la expresión de
la COX-2 en adenomas colorectables así como en otros cánceres.
La aspirina acetila la serina en ambas COX y
como casi todos los tejidos producen eicosanoides, los efectos del fármaco son
muy diversos:
Efectos antitrombóticos: La COX-1 de las
plaquetas genera el tromboxano A2, un potente vasoconstrictor y agonista de las
plaquetas. Los efectos de la aspirina sobre la agregación plaquetaria tienen
lugar con dosis mucho menores que las requeridas para un efecto analgésico o anti-inflamatorio.
La COX-1 de las plaquetas es más sensible que la COX-1 del endotelio, lo que
explica la necesidad de dosis muy bajas de aspirina para conseguir un efecto
antitrombótico, lo que es deseable en pacientes con enfermedad coronaria. La
inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona una disminución de la agregación
plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado. Estos efectos sobre la
hemostasia desaparecen a las 36 horas de la administración de la última dosis.
Aunque el ácido acetilsalicílco no actúa sobre la agregación plaquetaria
inducida por la trombina (que se produce cuando se activan las plaquetas como
consecuencia de la ruptura de una placa de ateroma al inicio de un episodio de
angina inestable), se recomienda su administración en pacientes con historia de
enfermedad coronaria y de angina estable. Se cree que los efectos beneficiosos
de la aspirina en la profilaxis del infarto de miocardio se deben a su
capacidad para reducir los niveles de proteína C reactiva.
Con dosis muy altas, la aspirina también
ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis dependiente de la vitamina K,
con lo que se altera la sintesis de protrombina resultando una
hipoprotrombinemia.
Efectos anti-inflamatorios: Se cree que la
actividad anti-inflamatoria del ácido acetil-salicílico se debe a la inhibición
periférica de la acción de la COX-1 y de la COX-2, aunque la aspirina puede
también inhibir la síntesis de otros mediadores de la inflamación. Sin embargo,
se cree que la respuesta inflamatoria más importante está mediatizada por la
COX-2 ya que esta enzima es inducible por las citocinas. La inhibición de la
COX-2 por la aspirina reduce la síntesis de las prostaglandinas E y F,
prostaglandinas que responsables de la vasodilatación y la permeabilidad
capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de fluídos y leucocitos que
ocasionan nsables de la inflamación, enrojecimiento y dolor. El ácido
acetil-salicílico no solo disminuye la permeabilidad capilar sino que también
reduce la liberación de enzimas destructoras de los lisosomas.
* Efectos analgésicos: los efectos analgésicos
de la aspirina son, al parecer, efectos indirectos sobre el sistema nervioso
central. Al disminuir la síntesis de prostaglandinas, la aspirina reduce la
percepción del dolor.
* Efectos antipiréticos: Son el resultado de la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su vez
induce una vasodilatación periferíca y sudoración.
* Efectos antiproliferativos: Aún cuando el
ácido acetilsalicílco acetila la COX-2, esta enzima acetilada retiene algo de
su capacidad para metabolizar el ácido araquidónico para producir al ácido
graso 15R-hydroxieicosatetraenoic (15R-HETE). Se sabe que los hidroxiácidos
tienen efetos antiproliferativos. No se sabe con exactitud si los efectos de la
aspirina reduciendo los niveles de prostaglandinas contribuyen a su actividad
antitumoral.
* Efectos renales: Los salicilatos actúan sobre
los túbulos renales afectando la resorción del ácido úrico. En dosis bajas, de
1-2 g/día, los salicilatos inhiben la secrectión activa de ácido úrico en la
orina a través de los túbulos proximales. En dosis más altas ((> 5 g/dias),
los salicilatos inhiben la reabsorción tubular de ácido úrico, lo que ocasiona
un efecto uricosúrico. A dosis intermedias, las aspirina no modifica la
eliminación del ácido úrico
* Otros efectos: En el tratamiento de la
conjuntivitis primaveral, la aspirina previene la formación de prostaglandina
D2, un mediador secundario de los mastocitos y de las condiciones alérgicas.
Farmacocinética: el ácido acetilsalicílico se
administra usualmente por vía oral, aunque puede ser administrado por vía
rectal en forma de supositorios. Se absorbe rápidamente por el tracto digestivo
si bien las concentraciones intragástricas y el pH del jugo gástrico afectan su
absorcion. La aspirina es hidrolizada parcialmente a ácido salicílico durante
el primer paso a través del hígado y se distribuye ampliamente por todos los
tejidos del organismo.
La aspirina se une poco a las proteínas del
plasma, pero debe ser administrada con precaución a pacientes tratados con
fármacos que se fijan fuertemente a las proteínas del plasma, como es el caso
de los anticoagulantes y antidiabéticos orales.
Después de la administración oral y
dependiendo de las dosis administradas se observan salicilatos en plasma a los
5-30 minutos y las concentraciones máximas se obtienen al los 0.25-2 horas. Las
concentraciones plasmáticas deben de ser de por lo menos 100 µg/ml para obtener
un efecto analgésico y se observan efectos tóxicos con concentraciones
superiores a 400 µg/ml. La aspirina se metaboliza en un 99% a salicilato y
otros metabolitos. La semi-vida de eliminación del plasma es de 15 a 20
minutos. Los salicilatos, pero no la aspirina, experimentan una cinética de
Michaelis-Menten (saturable). En dosis bajas, la elimimación es de primer orden
y la semi-vida permanece constante con un valor de 2-3 horas; sin embargo, con
dosis más altas, las enzima responsables del metabolismo se saturan y la
semi-vida de eliminación puede aumentar a 15-30 hotas. Por esta razón, se
requieren entre 5 y 7 días para alcanzarse uns condiciones de equilibrio
("Steady state")
Los salicilatos y sus metabolitos se eliminan
principalmente por vía renal, siendo excretada por la orina la mayor parte de
la dosis. Aproximadamente el 75% de la dosis se encuentra en forma de ácido
salicilúrico, mientras que el 15% está en forma de conjugados, sobre todo mono-
y diglucurónidos. El 10% restante está constituído por salicilato libre. La
alcalinización de la orina aumenta la eliminación de salicilato, pero no la de
otros metabolitos. (Fuente: Equipo de redacción de IQB. Centro colaborador de
La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT
- Argentina).
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